Miyokinaz Regulasyonu - Kas kütlesi ve Fonksiyonu

Kasın kasılmasına cevap olarak , miyokinaz; sitokin/peptid sentezler ve miyosit’i serbest bırakır. “Miyokin” ilk olarak isveçli bilim insanı Bengt Saltin tarafından 2003 yılında ortaya atılmıştır. Myokines hem kas hem de alıcıları vasıtasıyla yağ dokusu, karaciğer ve beyin (Carson 2017) da dahil olmak üzere, diğer doku ve organların, para / endokrin düzenleme hücresel metabolizmanın otokrin düzenlenmesinde rol oynar. Miyostatin ilk olarak 1997 yılında bir myokine olarak tespit edildiğinden, insan miyosit kültür ortamının secretorum tabanlı analizi günümüze kadar 600 myokines üzerinde ortaya koymuştur. Fakat bu kategorileme ve sınıflandırma günümüzde çok net ve verimli şekilde ortaya konamamıştır.

Myostatin

1997 yılında büyüme faklılığı factor8 olarak ilk 1997 yılında SeJin lee ve ark. tarafından ortaya atılmışytır.Myostatin geni tarafından kodlanan ve TGF beta protein ailesi tarafından korunan bir yapıdır. Büyük ölçüde iskelet kas sistemini için ifade edilir fakat kardiyak kas ve yağ hücreleri içinde ifade edildiği olmuştur.Myostatin plazma düzeyi egzersizden 24 h sonra egzersiz başlangıncına oranla daha önemli derecede düşmüş ve plasma IL-6 ile pozitif korelasyon bulunmuştur(kazemi 2016). Spinal cort yaralanması olan kişilerde ise aerobic egzersizden sonra arttığı saptanmıştır. Sarkopeni süresince arttığı açıkça gözlemlenmiştir. Myostatin’e aracı olan Smad2-Smad3 fosfolirizasyondan sonra Smad4 complexine dönüşür. Smad4àFoxO situmule ederek , iskelet kasındaki protein azalmasına, iskelet kası farklılaşmasına ilişkin genlerin transkripsiyonunu ve olgun hücrelerdeki myofibril azalmasını sağlar. Ek olarak, miyostatin aracılı Smad sinyal aktivasyonu, Akt aracılı mTOR sinyal yolunu baskılayarak kas dokularında protein sentezini inhibe eder . Hayvanlarda yapılan testlerde myostatin aktivasyonu bloke edilerek büyük ölçüde kas kazanımı sağlanmıştır. İnsanlarda myositation geninin mutasyonun kopyalanamsı normal gen sahiplerine göre kas akzanımını yine önemli ölçüde arttırmıştır. Yani myostatin kas kaybı açısından önemli bir etki faktörü. Bunun antagonisti olanb Folistatin ve seçilmiş antibadi ActR-IIB myostatinni ve aktivin A myostatin sinyallerini baskıladığı bilinmektedir.

Irısin

Fibronektin tip III alan içeren protein 5, irisinin öncüsü, FNDC5 geni tarafından kodlanan bir proteindir. Irisin, Yunan haberci tanrıçası Iris'in adını taşıyan FNDC5'in parçalanmış bir versiyonudur. 2 bağımsız grup 2002 de keşfetmişir. İlk olarak egzersize faydalı bir aracı olarak rapor edilmiştir. FNDC5; termojesizi arttıran ve beyaz yağ hücrelerinin gelişimi gibi kahvarengi yağ hücreleridir. Kandaki irisin seviyesindeki egzersize bağlı artış büyük ölçüde tartışılsa da (Pekkala ve ark., 2013), birçok rapor kemirgen modellerinde egzersiz yapıldığında FNDC5 mRNA ekspresyonunda sürekli bir artış göstermişti. Mitokondriyal transkripsiyonlar; factor-A , PCG-1alpha ve artan C2C12 miyotubler,24 saatlik IRISIN’nin kombinasyolarıdır. Bunlar da, mitokondriyal içerği ve oksijen kullanımı arttıran etkilerdir. Dahası, IRISIN ve myostatiın egzersizden sonra birbirlerinin tersine salgılanırlar. Kemirgenlerde IL-6 aktivasyonu ile IRISIN iskelet kası hipertrogifisini arttıran özellik olarka gözlemlenmiştir. Protein sentezi artışı ve uydu hücreleri aktivvasyonu neticesinde IRISININ pozitif hipertrofik özelliği olduğu kanıtlanmıştır.

IL-6

İnterlökin-6; 2000 yılında tanımlanmıştır ve en çok çalışılan myokindir.Kas kasılmasına anıt olarak kaslardan kana salgılanır.Bu salınım egzersizin süre ve şiddetinden oldukça etkilenmektedir. İlginç şekilde IL-6 egzersizden sonra insulin hareketi arttığğında yüksek oranda salgılanır. Fakat IL-6 obezite ve insulin direnciyle ilişkilidir.Spinal cort sakatlığı olan kişilerde egzersizin IL-6 salınımı ve glukoz regülasyonu negatif şekilde etkilenmektedir.Diğer bir yandan kas hipertrofisi açısından negatif etkileri pozitif etkilerinde daha fazladır. Kroik karaciğer hastalarında, Anjiyotensin -II (AngII) hormonunun kanda artışıyla kas kütlesini azaltan etkisi vardır. Bunun aksine IL-6 yetersisizliği olan farelerde, AngII’nin atrofiyi azallttığı görülmüştür.Il-6’nın inhibasyonu kas kaybının önlenmesinde faydalı olabilir.

Beyin-türevli nörotrofik faktör BDNF

BDNF kasın fizyolojik veya patolojik özellkilerine bağlı olarak farklı koşullarda ifade edilir. kas uydu hücrelerinin foliferasyonu aktivasyonunu takiben aynı zamanda Kas uydu hücrelerinde ve kas yaralanmalarında etkisi vardır. Kas artışında net bir araştırma bulgusu henüz yoktur.Bazı bulgularda ise , kronik veya akut egzersizden sonra hernagi bir değişme gözlenmez.Diğer bulgulara göre de egzersizle BDNF artışı görülmüşştür. Sakatlık sonrasında kas rejenerasyonu için önemli bir etkisi olduğu düşünülmektedir.Faakat cevaplanması gereken sorular hala fazlasıyla mevcut.

IL-15

İnterlökin 15 , Il2 ile benzer yapıda özelliklere sahiptir.Dha sonraları yapılan araştırmalarda egzersizlerden sonra biriktiği gözlemlenmiştir. IL-15 mRNA myolblast farklılaşması ile birlikte pozitif yönde reulasyona sahiptir.IL-15 bazı ugulamarında iskelet kası hücrelerine glıkjoz alımının artışı, Jak3/STAT3 veya AMPK sinyal yolarının artışıyla beraber görülmüştür. Bütün çalışmalar göz önünde bulundurulduğunda ise; IL-15 patolojik ve normal durumlarda farklı etkileri olduğu gözlemlenmiştir.

Myonectin (CTRP15)

CTRP protein ailesiyle ilişkili C1q/TNF ‘ye bağlı bir myokindir.Kas kasılmasından sonra kan dolaşımınıa salınır ve yağ acidi taşıyıcı geni (CD36, FTP1, Fabp1, Fabp4) gibi insuline benzer şekilde yağ acidlerini hücre içine alır. PI3K/Akt/mTOR siyanl yolarının inhibasyonu ile myonektinin otfaijiyi baskılma kabiliyeti bozulur. Ötofaji kas atrofisinin mekaznısması olarak değğerlendirilir. Oksidatif, yavaş kasılan kas grupları enterasan şekilde glikolitik hızlı kasılan gruplara göre yüksek seviyede myonectin aktivasyonu gösterir. Bu durum belkide mitokondriyal biojenezis ve hücresel enerji düzeyinin hissedilmesyile ilişkili olabilir.

DECORIN

Küçük lözin ve zengin proteglikan olarak tanımlanmıştır. (Proteoglikanlar, çokça glikozillenmiş olan özel bir glikoprotein sınıfını temsil eder. Bir veya daha fazla kovalent bağla eklenmiş glikozaminoglikan zincirli bir çekirdek proteinden oluşur.)Direk olarak myostatine bağlanır ve inaktive eder. Decorin, miyostatin'e (kas büyümesinin güçlü bir inhibitörü) doğrudan bağlanır ve etkisiz hale getirir ve anti-miyojenik etkilerini inhibe eder .

Fibroblast Büyüme Faktörü ( FGF 21)

Özellikle, FGF21 bir kofaktör olarak b-Klotho ile FGF reseptörü 1c aracılığıyla etki eder. İskelet kası spesifik Akt1 transgenik fareleri, kas ve serumda artan Fgf21 ekspresyonu ile iskelet kası hipertrofisi gösterdi, bu da FGF21'in kas kütlesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını gösterir. Ek olarak, FGF21 ekspresyonu mitokondriyal disfonksiyon ve hakaretlerle birleştirilir

Otofaji eksikliği ve devamında mitokondriyal disfonksiyon, miyokin olarak FGF21 seviyesini yükselterek diyetle indüklenen obezite ve insülin direncine karşı koruma sağlar Kültürlenmiş miyoblastlarda, mitokondriyal kompleks inhibitör tedavisi, Fgf21 geninin promotör bölgesi için aktive edici transkripsiyon faktörü 2'nin (ATF2) bağlanmasını teşvik ederek ekspresyonu arttırdı.Ayrıca, insan beyni vasküler düz kas hücrelerinde, FGF21, mitokondriyal biyogenezi yükselterek anjiyotensin II ile indüklenen serebrovasküler yaşlanmaya karşı korur .Yukarıdaki tüm çalışmalar, FGF21'in kas tipini değiştirmeye ve mitofajiyi düzenlemeye, böylece kas kütlesini ve fonksiyonunu düzenlemeye potansiyel olarak dahil olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, FGF21'i hedeflemek mitokondriyal bazlı miyopati ve kas fonksiyon bozukluğunu tedavi etmek için çekici bir yaklaşım olabilir.

---

kaynak:

---